Familien Ønskeben er egentlig en helt almindelig familie, men af og til når der er fare på færde, forvandler de sig til monstre for at klare situationen. Da familiens venner bliver kidnappet af monsterjægeren, Mila Starr, begynder de deres redningsmission. På vejen møder de nye skøre væsner og forstår, at ingen familier og missioner er perfekte, og at alle fortjener at være lykkelige, som dem de er.

Et døgn forandrer den 14-årige Lises liv for altid. Hun er den ældste i en søskendeflok og skal som den første i familien i skole, fuld af håb og tro på livet. Men da hendes mor går i fødsel, viser det sig hurtigt, at noget er galt. Som natten trænger sig på og fødslen intensiveres, må Lise forberede sig på, at den dag, der startede i barndom, kan slutte med, at hun bliver kvinden i huset.

Det lykkedes for Buster Moon at forvandle en flok håbefulde talenter til et succesfuldt musicalteam, der fejrer store triumfer på scenen i deres hjemby. Men nu drømmer han om at tage skridtet fuldt ud og overføre succesen til Redshore City.