Det lykkedes for Buster Moon at forvandle en flok håbefulde talenter til et succesfuldt musicalteam, der fejrer store triumfer på scenen i deres hjemby. Men nu drømmer han om at tage skridtet fuldt ud og overføre succesen til Redshore City.

Neo lever et tilsyneladende normalt liv under sin gamle identitet Thomas Anderson i San Francisco. Han får rutinemæssigt udskrevet blå piller for at dæmpe sine mystiske syner. Men da en ny version af Morpheus dukker op og tilbyder ham en rød pille, åbnes der igen op for en skræmmende 'rigtig' virkelighed.

Familien Ønskeben er egentlig en helt almindelig familie, men af og til når der er fare på færde, forvandler de sig til monstre for at klare situationen. Da familiens venner bliver kidnappet af monsterjægeren, Mila Starr, begynder de deres redningsmission. På vejen møder de nye skøre væsner og forstår, at ingen familier og missioner er perfekte, og at alle fortjener at være lykkelige, som dem de er.