For første gang kan Spider-Man ikke længere gemme sig bag masken, og han kan ikke længere adskille sit liv som superhelt fra hans normale liv. Da han spørg Doctor Strange om hjælp kommer der endnu mere på spil, hvilket tvinger ham til at finde ud af, hvad det i virkeligheden betyder at være Spider-Man.

Da en samling af historiens største tyranner og superskurke samles for at starte en krig og udrydde millioner må én mand og hans følge gøre alt for at stoppe dem.

Neo lever et tilsyneladende normalt liv under sin gamle identitet Thomas Anderson i San Francisco. Han får rutinemæssigt udskrevet blå piller for at dæmpe sine mystiske syner. Men da en ny version af Morpheus dukker op og tilbyder ham en rød pille, åbnes der igen op for en skræmmende 'rigtig' virkelighed.